Cesta (k) lieku

Cesta nového lieku k pacientom trvá v priemere dvanásť rokov a stojí zhruba miliardu eur. Vývoj liekov je veľmi riskantné podnikanie. Viac ako 98% skúmaných látok sa liekmi nikdy nestane, pretože sú menej účinné alebo rizikovejšie ako lieky, ktoré pacienti už majú k dispozícii.

Vývoj každého lieku má niekoľko fáz, v rámci ktorých je potrebné pochopiť ochorenie, ktoré chceme liečiť, určiť, ako ho chceme liečiť, a potom musíme nájsť spôsob, akým to dosiahnuť a overiť či naozaj funguje. Každá fáza vývoja lieku si vyžaduje investície – finančné prostriedky a nasadenie ľudských zdrojov. Na základe výsledkov dosiahnutých v jednotlivých etapách sa prijímajú rozhodnutia o pokračovaní alebo zastavení výskumného projektu.

Predklinický výskum

Pochopenie ochorenia a nenaplnenej potreby

Vedci na univerzitách a vo farmaceutických spoločnostiach sa snažia pochopiť, čo je podstatou určitej choroby a zistiť, či je s ňou spojená nenaplnená potreba. Nenaplnená potreba vo vzťahu k určitému ochoreniu znamená, že na danú chorobu buď vôbec nie je liek alebo liek síce existuje, ale má vedľajšie účinky, ktoré sú pre niektorých pacientov také neznesiteľné, že ho nemôžu užívať. Výskum a vývoj liečiv je veľmi drahý. Farmaceutické spoločnosti sa môžu pustiť do nového projektu vývoja lieku, iba ak je spojený so šancou na komerčný úspech. Chcú, aby sa im vrátili náklady investované do výskumu. Preto sú potreby mnohých pacientov, napríklad so zriedkavými ochoreniami, stále nenaplnené. Európska únia sa snaží tento problém riešiť rôznymi programami odmeňovania iniciatívy pri vývoji liekov s minimálnymi vyhliadkami na zisk.   

Definovanie problému

Choroba vznikne, keď normálne (fyziologické) procesy v tele prestanú fungovať tak, ako majú. Pri vývoji lieku je kľúčové čo najdetailnejšie, teda na úrovni buniek, porozumieť tomu, čo sa v tele “pokazilo“. Iba tak je možné tento abnormálny proces opraviť. Pokaziť sa pritom môže čokoľvek. Určitá molekula sa začne tvoriť v nadmerných množstvách alebo má odrazu abnormálnu štruktúru. Pri onkologických ochoreniach sa stretávame s nadbytkom látky, ktorá dáva bunkám pokyn, aby sa množili, pri cukrovke zas telo nevytvára dostatok inzulínu alebo naň bunky nedokážu reagovať.

Presnú príčinu vzniku mnohých ochorení stále nepoznáme. Často vieme vysledovať viacero abnormalít, na ktoré by sa výskum mohol zamerať, no nevieme, ktorá konkrétne je za chorobu priamo zodpovedná. Ak je výskumná úloha určená nesprávne, novo vyvinutá látka síce odstráni abnormalitu, no nevylieči ochorenie.

Hľadanie vhodnej molekuly a jej úprava

Potom, čo si stanovíme, aký problém by mal nový liek riešiť, musíme nájsť molekulu (najmenšiu časticu látky), ktorá je schopná tento cieľ splniť, teda napríklad blokovať činnosť receptora na povrchu nádorových buniek. Vhodná molekula môže pochádzať z prírodného zdroja, napríklad rastliny, alebo ju vytvoria chemici.  Výskumníci zvyčajne otestujú stovky tisíc molekúl, kým nájdu tú správnu.

Vybraná molekula sa pomocou počítačovej technológie upravuje tak, aby pôsobila čo najefektívnejšie. Pridajú alebo naopak odoberú sa niektoré jej prvky. Takto je možné upravovať aj už existujúci liek, napríklad zmeniť mechanizmus jeho účinku. Výskumníci upravené molekuly ďalej testujú, aby lepšie porozumeli ich  farmakológii, teda tomu, čo molekula v tele robí.

Molekuly s očakávanou lepšou účinnosťou a bezpečnosťou môžu postúpiť do ďalšieho testovania ako “látky – kandidáti“. V tomto štádiu zvyčajne dochádza aj k patentovej registrácii látky, jej molekulárnej štruktúry a účinkov. Je to dôležité kvôli ochrane duševného vlastníctva.  Nájdenie látky – kandidáta trvá priemerne 4 a pol roka a stojí 500 miliónov eur.

Po nájdení kandidáta sa začína tzv. predklinická (niekedy nazývaná aj neklinická) časť výskumu, ktorá má nájsť odpoveď na tieto otázky:

• Pôsobí látka tak ako predpokladáme?
• Ako sa do tela dostane a ako na ňu telo zareaguje?
• Je bezpečná?
• Je výroba látky možná a udržateľná?

V rámci predklinického skúšania sú testy realizované:

In silico (z lat. „v počítači alebo prostredníctvom počítačovej simulácie“). Počítačová simulácia vedcom umožňuje predvídať toxikologický profil látky na základe údajov z databáz. In vitro (z lat. „v skle“). Experiment sa uskutočňuje mimo živého organizmu, „v skúmavke“.

In vivo (z lat. „v živom“). Použijú sa celé živé organizmy, nie iba ich jednotlivé bunky alebo tkanivá.

Testovanie na zvieratách

Aby sme zistili, či je látka bezpečná pre ľudí, otestujeme ju na zvieratách. Na zvieratách musia byť otestované bez výnimky všetky látky, ktoré postúpia do klinických štúdií. Výsledkom testov na zvieratách majú byť informácie o účinkoch látky na celkový stav zvierat, ich tkanivá a orgány (systémové toxikologické štúdie), schopnosť zvieraťa rozmnožovať sa a účinok na zdravý vývoj plodu (reprodukčné toxikologické štúdie), pôsobenie na kožu a oči (lokálne toxikologické štúdie), alergie (hypersenzivita – zvýšená citlivosť), chromozómy a gény (genotoxicita) a akýkoľvek vplyv látky na nádorové bujnenie (karcinogenicita).

Testy na zvieratách zároveň poskytujú odpovede na dôležité otázky:

• Ako sa látka dostáva do tela (absorbcia)?
• Ako sa látka telom šíri (distribúcia)?
• Ako sa látka v tele rozkladá (metabolizmus)?
• Ako látku telo vylúči (exkrécia)?

Na označenie informácií o absorbcii, distribúcii, metabolizme a exkrécii používame aj akronym ADME.

Poznatky získané v tejto fáze výskumu sú podkladom pre rozhodnutie, či bude látka po prvý krát testovaná aj na ľuďoch, teda či výskum pokročí do klinického skúšania.

Klinické štúdie

Klinické štúdie (klinické skúšanie), slúžia na testovanie nových typov liečby. Cieľom klinického skúšania je zistiť, či je nový liek bezpečný, účinný a lepší ako bežne používaná, t. j. štandardná liečba. Aj súčasná štandardná liečba je výsledkom klinického skúšania v minulosti. Pacient, ktorý sa zapojí do klinického skúšania, môže získať prístup k novému lieku, ktorý by bol inak pre neho ešte dlho nedostupný. Okrem toho tak pomáha overovať nové spôsoby ako bojovať s určitým ochorením, čím zlepšuje vyhliadky budúcich pacientov.

V súvislosti s klinickým skúšaním sa stretávame s viacerými subjektami. Zadávateľ (sponzor) je osoba zodpovedná za začatie, vedenie a financovanie klinického skúšania, napríklad farmaceutická spoločnosť. Skúšajúci je lekár alebo zdravotnícky pracovník zodpovedný za vykonávanie klinického skúšania na určitom pracovisku.

Začatie klinického skúšania povoľuje príslušný úrad krajiny, kde sa má skúšanie realizovať. Klinické skúšanie má niekoľko štádií (fáz).

Prvá fáza klinického skúšania

Fáza I je zameraná na získanie dôkazu o mechanizme pôsobenia testovanej látky na ľudí. Cieľom je potvrdiť, že látka pôsobí na ľudí tak, ako na zvieratá a je pre nich bezpečná. Tieto štúdie prebiehajú v špeciálnych centrách. Zvyčajne sa ich zúčastní 20 – 100 zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia.

Podrobné informácie o klinickej štúdii sú zahrnuté do protokolu, ktorý obsahuje popis ochorenia (nenaplnenú potrebu), poznatky získané v neklinickej etape výskumu, podrobnosti o priebehu klinického skúšania, teda ako presne bude realizované a informácie o tom, ako budú získané údaje analyzované a použité. Dôležitou súčasťou protokolu je aj informovaný súhlas zaručujúci, že účastník porozumel tomu, o čo v skúšaní ide a súhlasil byť jeho súčasťou a vyjadrenie etickej komisie.

Etická komisia je nezávislá skupina, pozostávajúca zvyčajne z lekárov, zdravotných sestier, vedcov a zástupcov verejnosti. Preverujú, či protokol o klinickej štúdii (najmä formulár na udelenie informovaného súhlasu) zodpovedá stanoveným etickým pravidlám.

V záujme bezpečnosti účastníkov sa začína s veľmi nízkou dávkou liečiva. Každému dobrovoľníkovi je podaná jedna dávka. Keď sa preukáže, že po podaní prvej dávky nenastali nijaké komplikácie, dávka sa mierne zvyšuje dokým nie je dosiahnutá maximálna dávka povolená pre dané klinické skúšanie.

Výsledky sú analyzované z hľadiska:

• farmakokinetiky – čo telo robí so skúmanou látkou. Cieľom je definovať jej ADME – absorbciu, distribúciu, metabolizmus a exkréciu.
• farmakodynamiky –  čo látka robí s telom, teda aký má účinok.  

Druhá fáza klinického skúšania

Vo Fáze II je testovaná látka podávaná menšiemu počtu pacientov (100 – 500) trpiacim ochorením, proti ktorému má látka pôsobiť. Pacienti sa môžu zúčastniť štúdií pred, počas alebo po ukončení liečby. Niektoré výskumné projekty oslovujú iba pacientov, ktorí ešte neboli liečení. Iné sa zameriavajú na pacientov, ktorých ochorenie na štandardnú liečbu nereagovalo. Skúmajú sa aj nové metódy ako zabrániť chorobe, aby sa opäť objavila (relaps) alebo ako zmierniť vedľajšie účinky liečby.

Účasť v klinickom skúšaní je pre pacienta zdarma a náklady spojené s vyšetreniami a liekmi hradí zadávateľ klinického skúšania. Pacient nemôže byť za svoju účasť na klinickom skúšaní priamo finančne odmeňovaný. Na druhej strane by nemal mať v súvislosti so štúdiou žiadne finančné výdavky, preto sú mu spravidla preplácané cestovné náklady vynaložené na návštevy lekára.

Účasť na klinickom skúšaní môže mať aj svoje nevýhody, ktorých by si mal byť pacient vedomý. Skúšané liečivo nie je natoľko dobre preskúmané ako štandardná liečba. Je väčšia pravdepodobnosť výskytu nečakaných nežiadúcich účinkov, prípadne zlyhania terapeutického účinku. Pre prípad poškodenia zdravia je pacient povinne poistený, poistenie platí zadávateľ. Počas klinického skúšania pacient spravidla navštevuje lekára častejšie, čo na druhej strane znamená, že je jeho zdravotný stav sledovaný dôslednejšie ako pri štandardnej liečbe.

V štúdiách Fázy II a neskôr aj Fázy III sú pacienti obvykle rozdelení do skupín nazývaných “ramená“, aby bolo možné priamo porovnať výsledky dosiahnuté s testovanou látkou a so štandardnou liečbou. Pacienti, ktorým je podávaná testovaná látka sú v experimentálnom ramene  a pacienti, ktorí dostávajú štandardnú liečbu sú v kontrolnom ramene. V prípade, ak je štúdia zaslepená (teda skúšajúci ani pacienti nevedia, či im je podávaná testovaná látka alebo štandardná liečba) a ukáže sa, že pacienti v jednom ramene dosahujú oveľa lepšie výsledky, klinické skúšanie sa “odslepí“ a všetkým pacientom je podávaná rovnako dobrá liečba.

Klinické skúšanie má v tejto fáze potvrdiť (alebo vyvrátiť), že skúmaná látka naozaj účinkuje proti danému ochoreniu. V tejto fáze sa tiež zisťuje optimálna dávka, ktorá je potom pacientom podávaná. Fáza II, na rozdiel od Fázy I, neprebieha na jednom uzavretom pracovisku, ale vo viacerých zdravotníckych zariadeniach, nezriedka v rôznych krajinách. Protokol štúdie sa musí na všetkých pracoviskách dodržiavať rovnako dôsledne. V každej krajine musí byť štúdia schválená príslušnou etickou komisiou. Vzorky krvi odobraté pacientom sa musia zasielať do jedného laboratória, kde sa vyhodnocujú. Čím viac sa vo Fáze II zistí o reálnom účinku látky na pacientov, tým jednoduchšie je rozhodnúť o tom, či by mal vývoj lieku pokračovať.

Keďže sa však do tejto etapy zapája obmedzený počet pacientov, informácie o účinnosti a bezpečnosti lieku nie sú dostatočne komplexné, aby mohli byť podkladom pre uvedenie lieku na trh. Je preto potrebná ďalšia, tretia etapa klinického skúšania, ktorá je najdrahšia a najzložitejšia.

Tretia fáza klinického skúšania

V tretej fáze klinického skúšania sa skúšaný liek podáva väčšiemu počtu chorých ľudí (tisíc až desaťtisíc) z viacerých pracovísk (hovoríme o multicentrickej štúdii). Cieľom je stanoviť celkové prežívanie (overall survival, OS) a prežívania do progresu ochorenia (progression free survival, PFS). Oba tieto parametre slúžia na meranie účinnosti liečby. Určenie dĺžky celkového prežívania si vyžaduje sledovanie pacientov po pomerne dlhý časový úsek, v niektorých prípadoch aj niekoľko desaťročí. Zmerať dĺžku prežívania do progresie ochorenia je z časového hľadiska zvyčajne menej náročné.

Poznatky nadobudnuté v predchádzajúcich etapách výskumu sú základom pre tvorbu dôležitých rozhodnutí: finálne zloženie lieku (ako bude účinná látka skombinovaná s ďalšími chemickými prvkami), testovaná dávka, akí pacienti budú sa zúčastnia na štúdii (kritériá inklúzie), akí pacienti sa nemôžu do štúdie zapojiť (kritériá exklúzie), koľko pacientov bude zapojených, ako bude štúdia prebiehať, dĺžka štúdie, akým spôsobom bude meraná účinnosť a bezpečnosť, aký štatistický test bude použitý na vyhodnotenie výsledkov.

Fáza III klinického skúšania je najväčšou, najkomplikovanejšou a najdrahšou etapou vývoja nového lieku. Viac ako polovica testovaných látok v nej neuspeje. V celom procese od začiatku vývoja lieku až po uvedenie na trh zlyhá viac ako 97% skúmaných látok. Cena nového lieku preto pokrýva nielen  náklady na vývoj daného lieku, ale čiastočne kompenzuje aj straty celého výskumu farmaceutickej spoločnosti.

Uvedenie lieku na trh a dohľad nad bezpečnosťou

Povolenie lieku

Ak výsledky fázy III klinického skúšania potvrdili, že liek má akceptovateľný pomer úžitku a rizika, výrobca môže podať žiadosť o povolenie uvedenia lieku na trh. Nový liek môže byť povolený naraz v celej Európskej únii a v Nórsku, na Islande a v Lichtenštajnsku tzv. európskou registráciou. Rozhoduje o nej Európska komisia na základe odborného posudku Európskej agentúry pre lieky. Európska komisia môže povoliť uvedenie úplne nového lieku alebo môže schváliť rozšírenie používania (indikácie) už povoleného lieku na nové ochorenie alebo ďalšie štádium ochorenia. Každé rozhodnutie Európskej komisie sa opiera o starostlivo preverené výsledky dlhoročného výskumu.

Dohľad nad liekom  

Povolením uvedenia na trh sa vývoj lieku nezastaví. Nasleduje štvrtá, post marketingová fáza klinického skúšania, v rámci ktorej sa zbierajú a analyzujú poznatky o bezpečnosti lieku pri jeho používaní v praxi. Post marketingová fáza je dôležitá preto, že umožňuje odhaliť nežiadúce a toxické účinky nového lieku, ktoré sa vyskytujú vzácnejšie, alebo pod vplyvom určitých patologických zmien. V reálnom živote liek užíva neporovnateľne väčší počet pacientov ako v klinických štúdiách, s omnoho širším spektrom komplikácií a ďalších ochorení, liečených mnohými inými liekmi. Až v každodennej praxi sa preto zistí, ako liek pôsobí na rôznych pacientov a či jeho účinok ovplyvňujú iné lieky (kontraindikácie lieku).

Mnohé krajiny, vrátane SR,  si pre takéto sledovanie vybudovali vlastný systém monitorovania nežiadúcich účinkov. Táto činnosť sa volá farmakovigilancia.

Počas reálneho používania lieku v praxi sa niekedy príde aj na ďalšie možnosti použitia lieku – nové indikácie. Napríklad liek bol spočiatku používaný na mnohopočetný myelóm a zistilo sa, že pomáha aj pacientom s lymfómom. Taktiež je možné zlepšiť spôsob výroby a aplikácie lieku.

Liek, ktorý je po prvý krát uvedený na trh, je chránený patentom. Po skončení patentovej ochrany môžu aj ostatné spoločnosti vyrobiť lieky s rovnakou účinnou látkou. Tieto lieky sa nazývajú generiká.

Spracované na základe materiálov EUPATI - European Patients Academy on Therapeutic Innovation, www.eupati.eu.